GLS450在设计方面更为柔和大尺寸的轮毂和刹车盘都透露出浓厚的运动气息。新款与老款GL级车型相比，GLS车身尺寸最大的变化就是宽度增加121毫米。在车身长度、高度以及轴距上，两者仅存在很小的差异。
奔驰GLS450采用了全新的三幅打孔真皮方向盘。最重要是全新设计的中控台，简约大气的设计即便是搭配木纹饰板也丝毫不显老气。另外不得不说就是悬浮式中控屏幕绝对是提升逼格的利器，比GL级的嵌入式中控屏幕好看太多。
GLS450在原有的基础上融入了全新的设计风格，视觉效果更加豪华。同时该车还配备有全新的三辐式多功能方向盘、内饰氛围灯以及全新的触控人机交互系统，此外新款梅赛德斯-奔驰GLS级继续沿用了7座布局。